Rozwijanie i zastosowania wieloskalowych metod molekularnego modelowania i bioinformatyki

Maszyna molekularna - topoizomeraza 1 (żółty), oddziałująca z molekułą DNA (niebieski) i białkiem regulacyjnym hnRNPA1 (różowy).

Zespół realizujący badania
prof. dr hab. Bogdan Lesyng
dr Paweł Daniluk
dr Krystiana Krzyśko

Doktoranci Wydziału Fizyki oraz MISDOMP
mgr Maciej Dziubiński
mgr Aleksandra Klemba
mgr Agnieszka Lech
mgr Marcin Sobieraj
mgr Artur Smaga
mgr Marta Hallay, ICM UW

Współpraca krajowa
prof. dr hab. Krzysztof Staroń, Wydział Biologii UW
prof. dr hab. Jacek Waluk, IChF PAN
dr Franciszek Rakowski, ICM UW
dr Łukasz Walewski, ICM UW

Współpraca zagraniczna
prof. dr hab. Waldemar Priebe, MD Anderson Cancer Center, Houston, USA
prof. Peter Deuflhard, Centrum Konrada Zuze, FU Berlin

Słowa kluczowe
wieloskalowe modelowanie
bioinformatyka
dynamika molekularna
kwantowa dynamika
struktura
funkcja
analiza przyczynowości

Opis projektu

Tematyka badań jak również prace dydaktyczne realizowane są w Pracowni projektowania molekularnego i bioinformatyki, kierowanej przez prof. dr hab. Bogdana Lesynga. Pracownia stworzona została z wykorzystaniem funduszy Centrum Doskonałości BioExploratorium Opis mechanizmów funkcjonowania złożonych układów (bio)molekularnych oraz metody molekularnego projektowania układów o pożądanych właściwościach strukturalnych i funkcjonalnych, wymagają stosowania zaawansowanych, wieloskalowych metod modelowania matematycznego i komputerowego. Prowadzimy m.in. badania związane z dynamiką protonów i elektronów w rzeczywistym środowisku molekularnym, symulacjami procesów katalitycznych, przemianami energii (bio)chemicznej w mechaniczną, projektowaniem leków nowej generacji, badaniami biologicznych nanomaszyn, jak również np. podstawowe badania związane z detekcją i analizą relacji przyczynowości zdarzeń w przemianach strukturalnych. Przykładowo, metody mikroskopowej kwantowej i kwantowo-klasycznej dynamiki molekularnej stosowane są do symulacji transferu (hoppingu) protonów w układach (bio)molekularnych oraz generowania mikroskopowych pól elektrostatycznych. Z drugiej strony metody klasycznej, mezoskopowej dynamiki molekularnej stosowane są w symulacjach procesów spontanicznego porządkowania się struktur. Wielokrokowe symplektyczne algorytmy w/w dynamik, pozwalają na symulacje procesów w długich skalach czasowych. Stosowane są również i rozwijane metody równania Poissona-Boltzmanna, pozwalające na wyznaczanie mezoskopowych pól elektrostatycznych, które m.in. decydują o wzajemnym rozpoznawaniu się układów (bio)molekularnych (molecular recognition processes). O ile badania sekwencji białek lub kwasów nukleinowych są dobrze ugruntowane w dziedzinie bioinformatyki i szereg algorytmów stosowanych jest w sposób rutynowy, o tyle analiza podobieństwa struktury białek jest dziedziną silnie się rozwijającą się. Podobieństwo struktur często świadczy o podobieństwie funkcji, stąd ważność tego obszaru badań. Wykorzystywanie takiej miary podobieństwa struktur jak RMS różnic położeń atomów dwóch badanych struktur może łatwo prowadzić do błędnych wniosków - np. dwa różne stany konformacyjne tego samego białka mogą zostać zakwalifikowane jako dwie różne struktury. Istotne problemy sprawiają też białka różniące się cyklicznymi przestawieniami struktur drugorzędowych. Opracowaliśmy więc nową bardzo obiecującą porównywania struktur bazującą na formalizmie tzw. "lokalnych deskryptorów struktury" . Poszukiwanie optymalnych orientacji badanych struktur sprowadza się do detekcji maksymalnych klik w odpowiednio skonstruowanych grafach (patrz. P. Daniluk & B. Lesyng. A novel method to compare protein structures using local descriptors. BMC Bioinformatics, 12(1):344, 2011).

Wybrane publikacje

M. Miller, K. Ginalski, B. Lesyng, N. Nakaigawa, L.Schmidt and B. Zbar, Structural Basis of Oncogenic Activation Caused by Point Mutations in the Kinase Domain of the MET Proto-oncogene: Modeling Studies. PROTEINS-Structure, Function & Genetics, 44, 2001, 32-43
K. Ginalski, P. Grochowski, B. Lesyng and D. Shugar, DFT Calculations and Parameterization of the Approximate Valence Bond Method to Describe the Phosphoryl Transfer Reaction in a Model System, Int. J. Quant. Chem., 90, 2002, 1129-1139
M. Wojciechowski, T. Grycuk, J. Antosiewicz and B. Lesyng, Prediction of Secondary Ionization of the Phosphate Group in Phosphotyrosine Peptides, Biophys. J., 84, 2003, 750-756
B. Lesyng, P. Bała, D. Erwin, EUROGRID - European Computational Grid Testbed, J. of Parallel & Distributed Computing, 63, 2003, 590-596
P. Grochowski, B. Lesyng, Extended Hellmann-Feynman Forces, Canonical Representations, and Exponential Propagators in the Mixed Quantum-Classical Molecular Dynamics, J. Chem. Phys., 119, 2003, 11541-11555
B. Lesyng and W. Rudnicki, Molecular Modelling in Drug Design, in "Optimization of Aerosol Drug Delivery", Kluwer, Dordrecht, pp.23-48, 2003; ISBN 1-4020-1651-4
J.A. Kalinowski, B. Lesyng, J.D. Thompson, C.J. Cramer and D.G. Truhlar, Class IV Charge Model for the Self-Consistent Charge Density-Functional Tight-Binding Method, J. Phys. Chem. A, 108, 2004, 2545-2549
L.Walewski, P. Bala, M. Elstner, Th. Frauenheim and B. Lesyng, Fast QM/MM Method and Its Application to Molecular Systems, Chem. Phys. Letters, 397, 2004, 451-458
M.Wojciechowski and B.Lesyng, Generalized Born Model: Analysis, Refinement and Applications to Proteins, J. Phys. Chem. B, 108, 2004, 18368-18376
T. J. Lampidis, C. M. Kurtoglu, J. C. Maher, H. Liu, A. Krishan, V. Sheft, S. Szymanski, I. Fokt, W. R. Rudnicki, K. Ginalski, B. Lesyng, W. Priebe, Efficacy of 2-halogen Substituted D-glucose Analogs in Blocking Glycolysis and Killing "hypoxic tumor cells", Cancer Chemother. Pharmacol., 58, 725-734 (2006)
F. Rakowski, P. Grochowski, B. Lesyng, A. Liwo, H. A. Scheraga, Implementation of a Symplectic Multiple-time-step Molecular Dynamics Algorithm, Based on the United-residue Mesoscopic Potential Energy Function, J. Chem. Phys., 125, 204107-1-10(2006)
Gorecki, J. Trylska, B. Lesyng, Causal Relations in Molecular Dynamics from the Multivariate Autoregressive Model, Europhys. Lett., 75, 503-509 (2006)
A.M. Trzcinska-Daneluti, A. Gorecki, A. Czubaty, B. Kowalska-Loth,A.Girstun, M. Murawska, B. Lesyng, K. Staron, RRM Proteins Interacting with the Cap Region of Topoisomerase I, J. Mol. Biol. 369, 1098-1112 (2007)
M.Gruziel, P.Kmiec, J.Trylska, B.Lesyng, Selected Microscopic and Mezoscopic Modeling Tools and Models, "Molecular Materials with Specific Interactions - Modeling and Design", ed. W.A.Sokalski (vol. 4, "Challenges and Advances in Computational Chemistry and Physics", series editor J.Leszczynski) Springer, Dordrecht, pp. 203-224, 2007
M. Gruziel, W.R. Rudnicki, B.Lesyng, Hydration Free Energy of a Model Lennard-Jones Solute Particle: Microscopic Monte Carlo Simulation Studies, and Interpratation Based on Mesoscopic Models, J. Chem. Phys., 128, 064503-13 (2008)
L. Walewski, J. Waluk and B.Lesyng, Ab initio Study of the Intramolecular Double Proton Transfer Dynamics in Porphycene, J. Phys. Chem. A, 114, 2313-2318(2010)
A. Ashour Ahmed, J. Goldsmith, I. Fokt, X.-F. Le, K. A. Krzysko, B. Lesyng, R. C. Bast Jr, and W. Priebe, A Genistein Derivative, ITB-301, Induces Microtubule Depolymerization and Mitotic Arrest in Multidrug-resistant Ovarian Cancer, Cancer Chemother Pharmacol, 68:1033-1044 (2011)
P. Daniluk and B.Lesyng, A Novel Method to Compare Protein Structures Using Local Descriptors, BMC Bioinformatics, 12(1):344 (2011)

Finansowanie

Trzyletni grant (2010-2012): N N519 384736, Środowisko obliczeniowe do wykrywania i analizy relacji przyczynowości w symulacjach układów biomolekularnych i nanoukładów metodami dynamiki molekularnej, kierownik prof. dr hab. Bogdan Lesyng

Uczestnictwo w projekcie: Fizyka u pdstaw nowych technologii, budowa Pracowni modelowania złożonych układow molekularnych i nanostruktur, patrz Pracownia Modelowania Złożonych Układów Molekularnych i Nanostruktur